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中醫(yī)藥治療兒科疾病療效好、副作用小，但存在口感不佳、劑型適宜性差、兒童服藥順應性低等弊端。我國批準上市的藥品文號中，兒童專用藥物批準文號占比不高，兒童中成藥占比更低。如何讓兒藥更加適合兒童使用，成為推動兒童中成藥改良創(chuàng)新研發(fā)的關鍵。
政策鼓勵與改良關鍵
國家高度重視兒藥研發(fā)，逐步構建起政策支持體系。2019年，《藥品管理法》修訂提出：“支持開發(fā)符合兒童生理特征的兒童用藥新品種、劑型和規(guī)格?！?020年，新修訂的《藥品注冊管理辦法》將兒童用藥品納入優(yōu)先審評審批程序。在兒童中成藥方面，2023年11月，首個中藥2.2類改良型新藥小兒豉翹清熱糖漿獲批上市，顆粒劑改為糖漿劑，降低苦味，顯著提升兒童用藥依從性。2024年5月，CDE發(fā)布《中藥改良型新藥研究技術指導原則(試行)》，提出基于依從性的改良是重點方向，鼓勵針對特定人群(如吞咽困難者)開發(fā)新的劑型;鼓勵開發(fā)符合兒童生長發(fā)育特征及用藥習慣的兒童用新劑型。2024年11月，國務院辦公廳印發(fā)《關于加快完善生育支持政策體系推動建設生育友好型社會的若干措施》，明確要求“加強兒童醫(yī)療費用保障，及時將符合條件的兒童用藥按程序納入醫(yī)保報銷范圍”。受政策紅利鼓舞，制藥企業(yè)紛紛布局兒童中成藥改良創(chuàng)新賽道。
筆者認為，適口性與易吞咽性雙優(yōu)設計是兒童中成藥改良創(chuàng)新的關鍵點。中成藥普遍存在微苦、酸澀或辛辣口感，《中國藥典》收載的240多種兒童專用或兒童成人共用中成藥，口感不佳品種占比不低。兒童吞咽功能尚未完全發(fā)育，傳統(tǒng)丸劑、片劑、膠囊劑等劑型尺寸較大，兒童難以吞咽。因此，在保障臨床療效前提下，關注兒童生理特征，改進制劑的適口性與易吞咽性，成為兒童中成藥改良創(chuàng)新的重要目標。這也為改良型新藥“良在哪兒”“如何改”指明了技術方向。
筆者結合中成藥的用藥習性和現(xiàn)有創(chuàng)新劑型的研發(fā)進展，對兒童中成藥的劑型改良提供優(yōu)化建議，供同行參考。
口服液、合劑探索口服凝膠劑
中藥口服液、合劑是兒童藥主流劑型，易吞性好，但因呈味物質(zhì)以分子態(tài)或膠體態(tài)高度分散，服用瞬時刺激味蕾，口感充分暴露，適口性差，矯掩味難度大。口服凝膠是一種供口服的半流體劑型。作為一種特殊的“軟物質(zhì)”，具有類似液體制劑的流動性，利于取用吞咽;又具有獨特的半剛性系統(tǒng)，由蛋白質(zhì)、多糖、合成大分子等通過多種形式交聯(lián)形成三維網(wǎng)絡結構，限制了呈味物質(zhì)的擴散，營造了利于掩味的微環(huán)境。
目前，口服凝膠已被《韓國藥典》《日本藥典》收載。盡管現(xiàn)行版《中國藥典》還未在制劑通則中收錄該劑型，但中西藥均有口服凝膠上市，如兒童中成藥口服凝膠薏芽健脾凝膠，兒童化藥口服凝膠對乙酰氨基酚凝膠、二維魚肝油凝膠等。
中藥口服凝膠的創(chuàng)新設計，關鍵在于具有掩味作用的凝膠輔料種類選擇與應用。此外，如何通過配方優(yōu)化，綜合平衡掩味與易吞性能，也是制劑設計的重要內(nèi)容。例如，黃連生物堿苦味強烈，常規(guī)方法的矯掩味效果有限。研究發(fā)現(xiàn)，卡拉膠對于生物堿苦味具有特異性掩味效果，1.5%的卡拉膠用量能使臨床用量的黃連苦味降低約87%，從極苦變?yōu)槲⒖?通過卡拉膠與黃原膠的復配，制備出掩味效果好、機械強度低的黃連口服凝膠，顯著提升服藥順應性。
散劑、顆粒劑向口腔速溶轉(zhuǎn)化
中藥散劑比表面積大、分散度高、各種味感暴露、沙礫感強，服用時往往需要大量飲水，患者接受度不高。中藥顆粒劑一般需用熱水溶化后服用，各種呈味物質(zhì)充分溶解暴露，不利于矯掩味。2023年11月，首個化藥2.2類新藥——鹽酸氨溴索直服顆粒獲批上市生產(chǎn)，該品口感甜潤，入口即溶，無需用水，直接吞服，實現(xiàn)藥物在口腔中不釋放，有效掩蓋不良味道，解決了兒童服藥困難的弊端?；诳谇凰偃艿膽脠鼍皠?chuàng)新，為中藥散劑、顆粒劑的改良創(chuàng)新提供了有益思路。
中藥口腔速溶散、速溶顆粒的創(chuàng)新設計，核心在“口腔速溶、無水服藥”，關鍵在于通過粉體結構設計與速溶輔料應用，實現(xiàn)制劑在口腔中“藥物不溶、輔料速溶”的目的。例如，小兒復方雞內(nèi)金散具有雞內(nèi)金特有的腥臭氣味與苦味，且服用時沙礫感強。研究發(fā)現(xiàn)，通過中藥矯掩味技術干擾雞內(nèi)金腥臭氣的擴散感知、掩蔽其苦味，綜合運用速溶輔料與制備技術，可使小兒復方雞內(nèi)金速溶散實現(xiàn)“口腔速溶、無水服藥”，10秒左右即可快速溶化，成為兒童友好型制劑。
片劑粉末用速凝微囊成型
片劑也是兒童藥較為常見的劑型之一，但兒童吞服中藥片劑存在卡喉風險，家長常將藥片研成粉末，用糖水、果汁等給兒童送服，這種服法破壞了片劑包衣層，導致藥物苦味大量暴露在水中，服藥感官常常是苦甜并存?；谥兴幤瑒┭心┓玫膽脠鼍埃蓪浩胺勰└牧紴樾滦退倌⒛?，實現(xiàn)粉末在“水中溶脹不溶化、口中順滑不殘留、胃中釋藥不干擾”的制劑目的。
速凝微囊是一種全新的粉末成型技術，系指將凝膠粉末材料包覆于藥物粉末表面，遇水后凝膠粉末材料瞬間膠凝，迅速相變?yōu)槟z屏障層，將藥物粉末包裹在內(nèi)，形成凝膠狀微囊，阻礙藥物成分溶出與苦味暴露，實現(xiàn)抑苦掩味目的。進入胃后，凝膠材料又可迅速降解，釋放藥物。速凝微囊既可以粉末形式直接應用，也可壓片或填充膠囊，臨用前研碎或打開膠囊使用。例如，采用該技術制備三七總皂苷速凝微囊，加水服用時可在藥物表面快速形成凝膠層，阻礙三七苦味成分溶出，進入口中幾乎無殘留，進入胃后又能快速降解釋放藥物，達到改良創(chuàng)新的目的。
結語
兒童中成藥的改良創(chuàng)新，既是政策導向下的產(chǎn)業(yè)升級，也是技術迭代中的科學突破。在改良型新藥的眾多細分賽道中，最適配兒童用藥需求，前景最廣闊的便是創(chuàng)新劑型。制藥企業(yè)的研發(fā)立項要避免“為改而改”“劑型互改”的慣性思維，通過新劑型導入，真正解決兒童服藥的適口性與易吞咽性痛點，滿足未被滿足的臨床價值，推動中藥兒童藥的跨越式發(fā)展，為全球兒童健康貢獻“中國方案”。
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