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按照《海南省人民政府 國家醫(yī)療保障局共同推進(jìn)真實(shí)世界數(shù)據(jù)醫(yī)保應(yīng)用實(shí)施方案》關(guān)于“探索把特許藥品在樂城先行使用形成的真實(shí)世界數(shù)據(jù)作為國家醫(yī)保藥品目錄調(diào)整的參考”的工作要求，在參考借鑒課題研究成果的基礎(chǔ)上，結(jié)合國家醫(yī)保目錄調(diào)整、藥品價(jià)值評估等工作的要求，開展了有益探索與實(shí)踐，并形成樂城特許藥品真實(shí)世界數(shù)據(jù)醫(yī)保研究及應(yīng)用試點(diǎn)工作指南。
一、工作目標(biāo)
通過指導(dǎo)企業(yè)完善研究方案、建立即時(shí)溝通交流機(jī)制、開展數(shù)據(jù)核查與證據(jù)評價(jià)等工作流程，將樂城特許藥品真實(shí)世界研究所形成的證據(jù)，作為國家醫(yī)保目錄調(diào)整、藥品價(jià)值評估等工作的參考。
二、工作安排
按照相關(guān)管理制度和臨床規(guī)范在海南博鰲樂城國際醫(yī)療旅游先行區(qū)獲批使用的臨床急需進(jìn)口藥品，包括已獲得我國批準(zhǔn)注冊和未獲得我國批準(zhǔn)注冊的藥品，均可申報(bào)參與試點(diǎn)。試點(diǎn)工作分為企業(yè)申報(bào)、方案評審、研究開展、溝通交流、證據(jù)評價(jià)與結(jié)果報(bào)送5個階段。2025年試點(diǎn)工作的具體時(shí)間安排，以國家醫(yī)療保障局當(dāng)年發(fā)布的國家基本醫(yī)療保險(xiǎn)、工傷保險(xiǎn)和生育保險(xiǎn)藥品目錄調(diào)整工作方案及申報(bào)指南為準(zhǔn)進(jìn)行調(diào)整。
三、企業(yè)申報(bào)
有意愿參與試點(diǎn)工作的企業(yè)，向海南博鰲樂城國際醫(yī)療旅游先行區(qū)管理局(以下簡稱“樂城管理局”)提交試點(diǎn)產(chǎn)品基本資料和用于支持醫(yī)保目錄調(diào)整的真實(shí)世界研究方案(以下簡稱“研究方案”)。研究方案應(yīng)包括但不限于研究背景、研究目的、研究假設(shè)(如適用)、研究設(shè)計(jì)類型、研究人群、治療/干預(yù)(對照設(shè)置)、研究終點(diǎn)、變量、樣本量、數(shù)據(jù)治理/管理計(jì)劃和統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃等。
關(guān)于研究方案的建議如下：
(一)研究目的。研究可有多個研究目的，應(yīng)根據(jù)現(xiàn)有證據(jù)是否充足、真實(shí)世界數(shù)據(jù)的適用性等情況，在方案中明確真實(shí)世界研究的應(yīng)用場景和支持醫(yī)保目錄調(diào)整的研究目的。
(二)研究人群。方案應(yīng)明確研究人群的納入和排除標(biāo)準(zhǔn)。制定納入和排除標(biāo)準(zhǔn)時(shí)，應(yīng)盡可能符合真實(shí)世界環(huán)境下的目標(biāo)人群。必要時(shí)，應(yīng)對重要的納入和排除標(biāo)準(zhǔn)作出解釋，并評估其對分析結(jié)果的影響。
(三)治療/干預(yù)(對照設(shè)置)。方案應(yīng)明確治療/干預(yù)和對照的定義，包括劑量、給藥頻次、給藥途徑、合并用藥等，并評估對照設(shè)置的合理性。對照組的選擇應(yīng)結(jié)合產(chǎn)品獲批適應(yīng)癥對應(yīng)的臨床診療指南，可選同一治療范圍內(nèi)最常用或療效最佳藥品作為對照;若適應(yīng)癥有多個獲批產(chǎn)品，可組建多個對照以增強(qiáng)證據(jù)強(qiáng)度;若選擇臨床常見對癥治療或支持治療作為對照，應(yīng)說明理由。
(四)研究終點(diǎn)。根據(jù)研究目的，合理設(shè)定研究終點(diǎn)，包括主要終點(diǎn)、次要終點(diǎn)、探索性終點(diǎn)等。
方案中應(yīng)完整定義研究終點(diǎn)，包括終點(diǎn)的名稱、觀測的時(shí)間點(diǎn)或時(shí)間段、測量方法與工具、計(jì)算方法、評價(jià)方法等。
(五)基線變量和協(xié)變量。方案應(yīng)明確基線變量和重要的協(xié)變量，以及變量的度量單位和觀測時(shí)間，應(yīng)說明確定協(xié)變量的依據(jù)。
(六)數(shù)據(jù)來源。真實(shí)世界數(shù)據(jù)的來源主要可分為醫(yī)院信息系統(tǒng)數(shù)據(jù)、醫(yī)保支付數(shù)據(jù)、登記研究數(shù)據(jù)、藥品安全性主動監(jiān)測數(shù)據(jù)、自然人群隊(duì)列數(shù)據(jù)等。無論何種數(shù)據(jù)源，方案均應(yīng)明確數(shù)據(jù)產(chǎn)生背景信息，如數(shù)據(jù)所屬地、醫(yī)療機(jī)構(gòu)的規(guī)模或部門、獲得數(shù)據(jù)的時(shí)期、人口信息等，并檢查數(shù)據(jù)特征。應(yīng)考慮真實(shí)世界數(shù)據(jù)的適用性和可獲得性，選擇合適數(shù)據(jù)源及相應(yīng)時(shí)間跨度。
(七)樣本量。估算樣本量時(shí)需綜合考慮研究的設(shè)計(jì)類型、統(tǒng)計(jì)方法、數(shù)據(jù)的分布特征、預(yù)期的失訪率以及數(shù)據(jù)的完整性、混雜因素的處理等。外部對照組的樣本量一般不低于治療/干預(yù)組的樣本量，或數(shù)倍于治療/干預(yù)組。觀察性研究的樣本量應(yīng)在充分考慮混雜因素、缺失數(shù)據(jù)等基礎(chǔ)上滿足統(tǒng)計(jì)假設(shè)的要求，通常不設(shè)上限。
(八)統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃。在研究目的確定后，應(yīng)盡早制定統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃，應(yīng)充分考慮可能的混雜因素和偏倚，對其進(jìn)行識別和控制，并制定缺失數(shù)據(jù)的處理策略。針對研究假設(shè)和可能影響研究結(jié)果的相關(guān)因素，制定敏感性分析及亞組分析計(jì)劃等。
四、方案評審
企業(yè)遞交產(chǎn)品基本資料及研究方案后，樂城管理局將開展形式審查并組織專家對研究方案進(jìn)行評審。
(一)形式審查。樂城管理局通過比對特許藥械追溯平臺的產(chǎn)品清單，確認(rèn)申報(bào)試點(diǎn)的產(chǎn)品是否符合試點(diǎn)范圍。隨后，審查研究方案的完整性和規(guī)范性。
藥品在樂城先行使用期間或是在國內(nèi)注冊上市后，國家和省、自治區(qū)、直轄市藥品監(jiān)督管理部門報(bào)告在全國范圍內(nèi)發(fā)生影響較大并造成嚴(yán)重后果的藥品群體不良事件，不予納入試點(diǎn)。
(二)專家評審。樂城管理局聯(lián)合首都醫(yī)科大學(xué)國家醫(yī)療保障研究院組織專家對納入試點(diǎn)產(chǎn)品的研究方案進(jìn)行評審，從臨床綜合價(jià)值、方案合理性、數(shù)據(jù)適用性、方法適宜性等多維度展開評價(jià)。評審首先關(guān)注研究目的是否明確，數(shù)據(jù)是否能夠滿足研究需求;其次評價(jià)研究人群、樣本量、終點(diǎn)指標(biāo)等設(shè)計(jì)是否合理;同時(shí)評估數(shù)據(jù)治理/管理計(jì)劃是否能夠保證數(shù)據(jù)的完整、準(zhǔn)確和可溯源，統(tǒng)計(jì)分析方法是否能夠得出可信的結(jié)果，以及整體研究是否存在未被考慮的潛在偏倚等問題。
樂城管理局組織溝通交流，將修改意見和建議反饋給企業(yè)。
五、研究開展
試點(diǎn)企業(yè)可自行開展或委托第三方研究機(jī)構(gòu)開展真實(shí)世界研究。研究開展前，向海南省醫(yī)療保障局(以下簡稱“海南省醫(yī)保局”)提交定稿的研究方案。完成研究后，向海南省醫(yī)保局提交定稿的研究報(bào)告。
研究報(bào)告應(yīng)包括但不限于名稱及摘要、報(bào)告更新歷史、術(shù)語定義、研究背景及綜述、研究目的、研究假設(shè)、研究設(shè)計(jì)類型、研究組織、研究時(shí)間及重要時(shí)間節(jié)點(diǎn)、研究人群、治療/干預(yù)(對照設(shè)置)、研究終點(diǎn)、基線變量和協(xié)變量、數(shù)據(jù)治理/管理、數(shù)據(jù)適用性說明、樣本量、驗(yàn)證(如適用)、統(tǒng)計(jì)分析方法、研究結(jié)果、結(jié)論及局限性、個人信息保護(hù)和倫理、結(jié)果發(fā)布/發(fā)布方法(如適用)、利益沖突及透明度保證和參考文獻(xiàn)。
關(guān)于研究報(bào)告的建議如下。由于研究報(bào)告和研究方案中對于“研究目的”“研究人群”“治療/干預(yù)(對照設(shè)置)”“研究終點(diǎn)”和“基線變量和協(xié)變量”的建議一致，在本節(jié)不做贅述。
(一)數(shù)據(jù)治理/數(shù)據(jù)管理
1. 數(shù)據(jù)來源。報(bào)告應(yīng)匯報(bào)研究中使用的所有數(shù)據(jù)源，提供數(shù)據(jù)源的名稱和導(dǎo)出日期。詳細(xì)說明數(shù)據(jù)源適合研究目標(biāo)和假設(shè)的原因，并描述數(shù)據(jù)源的安全性以及確保數(shù)據(jù)安全可靠的方法。
2. 數(shù)據(jù)治理/數(shù)據(jù)管理。報(bào)告應(yīng)匯報(bào)數(shù)據(jù)治理/數(shù)據(jù)管理的各項(xiàng)工作內(nèi)容，包括數(shù)據(jù)收集方法、數(shù)據(jù)提取方法、數(shù)據(jù)清洗方法、數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)化、數(shù)據(jù)鏈接與整合、質(zhì)量控制、安全管理等。
3. 數(shù)據(jù)說明類文件。報(bào)告應(yīng)提供數(shù)據(jù)說明類文件，如數(shù)據(jù)字典、數(shù)據(jù)日志、通用數(shù)據(jù)模型描述等。若無法提供，應(yīng)說明原因。
(二)數(shù)據(jù)適用性說明
1. 可獲得性。報(bào)告應(yīng)描述回答研究問題所需的關(guān)鍵指標(biāo)和變量，如人群納入和排除標(biāo)準(zhǔn)、研究終點(diǎn)、治療/干預(yù)、基線變量和協(xié)變量等，在數(shù)據(jù)集中對應(yīng)的數(shù)據(jù)字段。
2. 數(shù)據(jù)集特征。報(bào)告應(yīng)說明數(shù)據(jù)集特征，包括診療環(huán)境、地理位置、人口覆蓋范圍、人群特征和治療路徑等，并評估研究人群的代表性。
3. 數(shù)據(jù)時(shí)間跨度。報(bào)告應(yīng)描述數(shù)據(jù)覆蓋時(shí)間段、研究的觀察期或隨訪期，以及研究人群的觀察或隨訪起始時(shí)間、時(shí)間間隔和時(shí)間點(diǎn)，合理定義窗口期。說明該時(shí)間段對于決策問題的參考價(jià)值、研究時(shí)間段內(nèi)診療路徑是否發(fā)生重要變化、測量時(shí)間是否滿足研究問題的需要，以及隨訪時(shí)長能否足夠用來評估結(jié)局指標(biāo)。
(三)樣本量。報(bào)告應(yīng)說明樣本量確定的依據(jù)以及能夠支撐產(chǎn)生穩(wěn)健的結(jié)果，并描述研究人群篩選流程圖。
(四)統(tǒng)計(jì)分析。報(bào)告應(yīng)匯報(bào)缺失數(shù)據(jù)情況及處理方法、患者基線特征分析方法、主分析方法、敏感性分析方法、亞組分析方法等。若有敏感性分析和亞組分析，應(yīng)說明分析目的與設(shè)計(jì)。說明統(tǒng)計(jì)分析所使用的軟件，包括軟件包、版本、設(shè)置、統(tǒng)計(jì)代碼、統(tǒng)計(jì)方法和模型，并說明選擇每種方法和模型的理由。
若開展了研究方案中未計(jì)劃的分析，應(yīng)明確表述為事后分析。
(五)研究結(jié)果。根據(jù)預(yù)設(shè)研究目的和研究方法呈現(xiàn)研究結(jié)果。報(bào)告應(yīng)匯報(bào)該研究目的下的主分析、亞組分析、敏感性分析等結(jié)果。
(六)結(jié)論與局限性。報(bào)告中應(yīng)全面考量研究的結(jié)論與局限，并進(jìn)行充分討論。考量關(guān)鍵點(diǎn)包括但不限于研究設(shè)計(jì)的合理性、數(shù)據(jù)來源和質(zhì)量、統(tǒng)計(jì)方法的適宜性、政策和倫理考量等，進(jìn)一步評估偏倚、混雜等對研究結(jié)果的影響，描述可能影響研究結(jié)果有效性和結(jié)論普適性(外部有效性)的局限。
六、溝通交流
在試點(diǎn)工作中，可根據(jù)企業(yè)的研究需求和試點(diǎn)工作安排，組織開展多種形式的溝通交流，即時(shí)溝通試點(diǎn)工作中存在的困難和問題，提升試點(diǎn)工作效率。
(一)溝通交流申請。企業(yè)可根據(jù)研究需要，主動向樂城管理局提交溝通交流申請，明確有待解答的具體問題。樂城管理局對企業(yè)提交的問題進(jìn)行初核，屬于溝通交流范圍、問題表述清晰、支持性資料充分的，進(jìn)入溝通交流程序，并將相關(guān)材料同步提交給海南省醫(yī)保局。
(二)一對一解答。樂城管理局對企業(yè)提交的研究相關(guān)問題進(jìn)行匯總和分類。針對簡單問題，樂城管理局向至少3位相關(guān)領(lǐng)域?qū)＜視嬲髑笠庖姾笾苯哟饛?fù)企業(yè)。針對復(fù)雜問題，由樂城管理局邀請相關(guān)領(lǐng)域?qū)＜已芯坑懻摚纬蓪＜医M意見后組織開展溝通交流。
七、證據(jù)評價(jià)與結(jié)果報(bào)送
(一)數(shù)據(jù)核查。針對樂城園區(qū)內(nèi)醫(yī)療機(jī)構(gòu)的數(shù)據(jù)，由海南省醫(yī)保局聯(lián)合樂城管理局開展數(shù)據(jù)現(xiàn)場核查。針對其他數(shù)據(jù)，由企業(yè)提供加蓋公章的數(shù)據(jù)使用合規(guī)承諾書等資料進(jìn)行評估;必要時(shí)，由海南省醫(yī)保局組織專業(yè)人員按一定比例開展現(xiàn)場核查。
數(shù)據(jù)核查旨在評價(jià)數(shù)據(jù)的真實(shí)性，重點(diǎn)關(guān)注數(shù)據(jù)來源的可靠性、數(shù)據(jù)采集的規(guī)范性和數(shù)據(jù)治理的嚴(yán)謹(jǐn)性等方面。若發(fā)現(xiàn)數(shù)據(jù)存在嚴(yán)重的真實(shí)性問題，則通知相關(guān)企業(yè)退出試點(diǎn)，同時(shí)將申請企業(yè)納入海南省醫(yī)保局的信用體系進(jìn)行管理。
(二)證據(jù)評價(jià)。海南省醫(yī)保局依據(jù)數(shù)據(jù)核查結(jié)果、研究目的、研究開展情況等綜合決定開展證據(jù)評價(jià)的必要性和時(shí)間。
海南省醫(yī)保局聯(lián)合首都醫(yī)科大學(xué)國家醫(yī)療保障研究院組織專家組，根據(jù)企業(yè)提交的研究方案和研究報(bào)告、數(shù)據(jù)現(xiàn)場核查報(bào)告等材料，使用評價(jià)工具并通過專家研討的形式，形成證據(jù)評價(jià)意見。研討過程安排企業(yè)答辯環(huán)節(jié)，企業(yè)需做好準(zhǔn)備工作，包括準(zhǔn)備相關(guān)資料、組織相關(guān)工作人員參與、對專家提出的問題進(jìn)行有效回復(fù)。
(三)結(jié)果報(bào)送。海南省醫(yī)保局綜合方案評審、數(shù)據(jù)核查以及證據(jù)評價(jià)專家研討等多方意見，對試點(diǎn)產(chǎn)品的研究進(jìn)行評價(jià)，形成《樂城特許藥品真實(shí)世界證據(jù)質(zhì)量評價(jià)報(bào)告》報(bào)送至國家醫(yī)療保障局。
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